2009年8月30日，在口服抗凝药前史上，注定是个值得纪念的日子。
这一天，在西班牙巴塞罗那举行的欧洲心脏病学会年会上，传来了激动人心的音讯：新式口服抗凝药达比加群比经典抗凝药华法林，在非瓣膜病房颤卒中防备上，更安全、更有用[1]。
“这是半个多世纪以来，第一个比华法林更安全、更有用的口服抗凝药。”
这项大型临床研讨的首要负责人之一，斯图尔特·康诺利（Stuart Connolly）教授振奋地说道[1]。
华法林，这个抗凝范畴中的神药，独孤求败了几十年。
但是，想要成功撼动华法林的霸主位置，可远没那么简略，很多人为之奋斗了半个多世纪。咱们还曾亲眼目睹了一款被寄予厚望的“华法林撼动者”的兴起和坍毁。
转瞬即逝的「撼动者」
原本是灭鼠剂的华法林，自1954年被美国FDA同意用于抗凝以来，半个多世纪里，都是仅有一款用于防备房颤患者卒中的口服抗凝药[2]。
房颤是临床上最常见的心律失常。虽然有一些患者没有任何症状，但房颤会引发缺血性卒中[3]。
这是由于在房颤发作时，心房失去了正常的缩短功用，血液简单瘀滞在心房然后构成血栓，当血栓脱落后跟着血液活动并会阻塞通向大脑的血管，缺血性卒中（“卒中”也便是咱们常说的“中风”）就随之发作了。
而选用华法林医治，可将非瓣膜病房颤所形成的卒中的危险下降60%[4]。
图源：healthline.com
但是神药也有它本身难以克服的缺陷：由于华法林存在引发出血的危险，所以需求定时监测抗凝目标和调整用药剂量，来保证华法林到达最佳的抗凝效果[2]。这就给患者带来了极大的不方便。
此外，华法林医治的个别间差异较大，简单受食物、药物和基因的影响，起效慢、效果消除也慢[3]。
华法林的抗凝效果之所以难以操控，首要仍是由于它不行“专注”。
咱们知道，血液凝聚是在一组凝血因子参加下完结的，这些凝血因子用一串罗马数字标明，它们有序地相互配合，逐级扩大凝血信号，有人还形象地把它比方成“凝血瀑布”，就像下面这张图所示。
黄线圈出的因子为华法林的效果位点
图源：researchgate.net
在这些凝血因子中，因子II、VII、IX和X的组成需求维生素K。而华法林刚好能够拮抗维生素，其效果如同在“凝血瀑布”的多个位点设立了关卡，阻断了凝血信号，然后发挥抗凝效果。除此之外，华法林还能够效果于别的两种凝血蛋白 [5]。
所以，科学家们开端寻觅一种“专注”的抗凝药物。
这个时分，接近“凝血瀑布”最下方的因子IIa即凝血酶（thrombin）引起了科学家们的留意。它可催化纤维蛋白原转变成纤维蛋白，参加血栓的构成，然后到达凝血意图[6]。
凭借计算机建模和X射线晶体学等技能，科学家们开端规划抗凝效果好且生物利费用高的凝血酶按捺剂，走在最前面的曾是希美加群（ximelagatran）。
希美加群是一种前药，口服之后被降解为活性形式美拉加群(melagatran)，后者是专注性的凝血酶按捺剂。
在本世纪初，希美加群曾让人们喜不自禁，许多临床试验都标明希美加群的抗凝效果比华法林更有用、更安全。2004年，希美加群还在德国获批上市，取得了第一个适应症：在择期进行的髋关节或膝关节置换术中，用于防备静脉血栓栓塞[7]。
但是当希美加群在进军房颤抗凝医治时，却碰到了十分严峻的安全性问题——肝毒性。
一项包含了13,000多人的大型前瞻性分析研讨[8]显现，7.9%的希美加群医治的患者呈现了一过性无症状的肝脏酶升高——谷丙转氨酶（ALT）超出正常值3倍；而对照组（华法林医治、低分子量肝素+华法林或安慰剂）中，只要1.2%的患者呈现了ALT升高。
图源：pixabay.com
面临这样惨白的现实，在2006年情人节这一天，希美加群的研制企业做出了困难的决议：希美加群退出商场[9]。
此音讯一出，很多人心都碎了！
莫非，房颤患者为了防备卒中就只能服用华法林，并要不断忍耐血液监测带来的费事吗？
当然不是，另一款凝血酶按捺剂的好音讯其实现已在路上了。
旌旗招展
2005年12月22日，一项名为RE-LY的研讨[5]开端了。
这项研讨旨在比较达比加群与华法林对房颤患者的抗凝效果，共纳入了44个国家的18,113名具有卒中危险的房颤患者。这些患者分为三组，别离承受达比加群110mg（低剂量）、150mg（高剂量）医治，或调整剂量的华法林医治。
研讨均匀随访时长达2年，首要的有用性结尾是卒中或全身性栓塞，首要的安全性成果是大出血。
2009年8月30日，也便是咱们文章一开端说到的欧洲心脏病学会年会发布好音讯的同一天，《新英格兰医学杂志》刊登了RE-LY的研讨成果[5]。
有用性方面，华法林组首要结尾事情发作率为1.69%/年，低剂量和高剂量达比加群组首要结尾事情发作率别离为1.53%和1.11%，相对危险别离下降了9%（HR=0.91, 非劣效查验P﹤0.001）和34%（HR=0.66, 优效查验P﹤0.001）。
安全性方面，华法林组大出血的发作率为3.36%/年，低剂量和高剂量达比加群组大出血的发作率别离为2.71%/年（P=0.003）和3.11%/年（P=0.31）。
达比加群与华法林的抗凝效果[5]
简而言之，低剂量的达比加群效果与华法林适当但更安全，高剂量的达比加群效果更好且安全性与华法林类似。
达比加群，完胜！
而在肝毒性方面，在随访的第一年，受试者每月进行一次肝功用查看，没有呈现ALT升高。也便是说，口服达比加群没有对肝脏功用形成比华法林更多的损害。
效果好、大出血少、没有肝毒性，还不需求定时监测，达比加群终究是怎样做到的呢？
本来，达比加群是针对凝血酶的直接按捺剂，由其前药达比加群酯降解而来。口服达比加群酯2小时左右，血浆中活性达比加群的浓度即可到达顶峰，发挥抗凝效果[10]。
达比加群酯（a）与达比加群（b）化学结构[10]
与希美加群不同的是，达比加群酯降解成达比加群，靠的是散布在全身遍地（包含血浆和肝脏）的酯酶，并非肝脏中的氧化还原酶。此外，达比加群80%经肾脏排出，只要很小一部分经肝脏代谢。这就解说了达比加群为何没有肝毒性[10]。
凭借着美丽的研讨成果，达比加群在2010年取得美国FDA同意[11]，并在2013年在我国获批[12]，用于下降非瓣膜病房颤患者的卒中和全身性栓塞危险。
能够说，达比加群的上市敞开了新式口服抗凝药的年代。
在接下来的几年里，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等Xa因子按捺剂也先后获批，用于防备房颤患者的卒中，它们的效果都不劣于华法林[11]。
不同抗凝剂及其抗凝机制示意图
绿色-肝素；黄色-维生素K拮抗剂；赤色-凝血酶直接按捺剂；蓝色-因子Xa按捺剂
图源：researchgate.net
至此，在房颤的抗凝医治中，华法林不再一家独大。
不过在欢喜之余，一个比较严峻的问题摆在了医师面前：紧迫情况下，终究该怎么敏捷反转抗凝效果？
咱们知道，房颤患者跟普通人相同，也或许会发作跌倒等意外、或是由于其它疾病需求承受紧迫手术或操作，这时就需求快速反转抗凝药的效果，康复患者的凝血功用，让手术或紧迫操作能够顺利进行。
在华法林多年的临床运用经历中，医师们现已有一套应对紧迫情况的止血办法。比方能够通过维生素K、新鲜冷冻血浆、凝血酶原复合物浓缩物等，来反转华法林的抗凝效果[5]。
但是，关于新式口服药来说，还没有专门的药物来反转其抗凝效果。关于这个问题的处理，又掀开了抗凝的新篇章。
抗凝新篇章
这一次，达比加群的特异性反转剂先行了一步。
早在2009年，达比加群还未上市之前，科学家们就现已开端研讨达比加群的特异性反转剂了[13]。
科学家们把达比加群的衍生物通过处理后免疫小鼠，终究通过一系列的加工和处理取得了一种人源化抗体片段（Fab），也便是依达赛珠单抗（idarucizumab）。
依达赛珠单抗是达比加群的特异性反转剂，它能够与游离的或现已结合了凝血酶的达比加群结合，达比加群与之的亲和力是和凝血酶的350倍。而且依达赛珠单抗不具有凝血酶的催化活性，没有任何促血栓活性[14]。
依达赛珠单抗反传达比加群的效果机制示意图
图源：creativebiolabs.net
2015年10月16日，依达赛珠单抗取得了FDA的加快同意[15]，并在2018年取得彻底同意[16]，成为首个新式口服抗凝药的特异性反转剂。
依达赛珠单抗反传达比加群抗凝效果的临床研讨RE-VERSE AD的终究成果，也登上了《新英格兰医学杂志》[17]。
这项临床研讨共纳入了503名18岁及以上的承受达比加群医治的患者。患者分为A、B两组，其间A组共301名，为呈现无法操控或危及生命的出血的患者（如胃肠道或颅内出血）；B组共202人，为需求介入性手术或紧迫手术或干涉的患者（如髋骨骨折）。
首要结尾为打针依达赛珠单抗4小时内，达比加群抗凝效果的反转，这通过稀释的凝血酶时刻（dTT）和蛇静脉酶凝聚时刻（ECT）测定。非必须结尾为康复凝血和安全措施。
不论是dTT仍是ECT评价，首要结尾在100%的患者中观察到。在A组可评价患者中，出血中止的中位时刻为2.5小时；B组能够在中位时刻1.6小时后开端所需手术。
在90天的随访期间，A组中72.8%的患者、B组中90.1%的患者重新开端抗血栓医治，并没有呈现严峻的不良反应。
也便是说，在紧迫情况下，依达赛珠单抗可当即、安全和继续地反传达比加群的抗凝效果。
故事讲到这儿，抗凝药范畴又迈入了新的阶段。
相同的，针对Xa因子按捺剂（利伐沙班和阿哌沙班）的反转剂Andexanet alfa 也在2018年取得了FDA的同意[18]，用于发作致命性或无法操控的出血后的抗凝反转。
Andexanet alfa是一种通过润饰的重组Xa。不同于依达赛珠单抗的特异性，Andexanet alfa除了能与利伐沙班和阿哌沙班结合起到反转抗凝效果外，还能与一种叫做安排因子途径按捺物（TFPI）的蛋白结合，或许导致促凝活性，存在潜在的安全性问题，因此在运用时需亲近监测[19]。
回忆口服抗凝药的前史你就会发现，关于新药的研制，咱们从跌跌撞撞到稳扎稳打。这背面有走运的成分，比方华法林；有抛弃的心痛，比方希美加群；有成功的高兴，比方达比加群。
而这全部，都有赖于科技的前进和很多人的坚持。信任在抗凝范畴，咱们还会有更多的收成。
DW暗语
新药研制真是个耗时、耗力、耗财的活儿，问候那些坚持在药物研制路上的人。
参考资料：
[1]https://itant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study)[J]. The American journal of cardiology, 2007, 100(9): 1419-1426.
[4] Hart R G, Pearce L A, Aguilar M I. meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation[J]. Annals of internal medicine, 2007, 146(12): 857-867.
[5] Connolly S J, Ezekowitz M D, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 361(12): 1139-1151.
[6] Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate[J]. Clinical pharmacokinetics, 2008, 47(5): 285-295.
[7]https:///script/main/art.asp?articlekey=33742
[8] Lee W M, Larrey D, Olsson R, et al. Hepatic findings in long-term clinical trials of ximelagatran[J]. Drug safety, 2005, 28(4): 351-370.
[10] Eisert W G, Hauel N, Stangier J, et al. Dabigatran: an oral novel potent reversible nonpeptide inhibitor of thrombin[J]. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2010, 30(10): 1885-1889.
[11]https:///articles/nrcardio.2017.180
[12] https:///viewarticle/896182
[19] Hu T Y, Vaidya V R, Asirvatham S J. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab[J]. Vascular health and risk management, 2016, 12: 35.
头图来历：pixabay.com
本文作者| WXY707
