出品："SELF格致论道讲坛"大众号（ID：SELFtalks）
以下内容为上海市免疫学研讨所李斌讲演实录：
咱们下午好，我是上海免疫所李斌，很快乐有这次时机跟咱们碰头。今日我共享的故事是CAR-T。
咱们榜首反响或许是什么是CAR-T？在跟咱们讲什么是CAR-T之前，我想讲一些相关的有意思的故事。
这是今年夏天热播的一部电影，看了这部电影，我想咱们或许有许多感受。由于这部电影讲的是咱们最关怀的医疗问题，一同医疗也是社会医治的热门。特别是这个电影讲的是怎样医治缓慢白血病的故事。
实际上癌症在医疗界和科研界都是咱们长时间尽力，期望霸占的方向。肿瘤最大的问题，简略讲便是劳民伤财。每个家庭或许社会上，假如有人得了肿瘤，最怕的便是肿瘤医治、复发，以及或许随同许多疾病的问题。
咱们最关怀的便是肿瘤能不可以被治好。现在假如得了肿瘤，惯例的办法不外乎三板斧，手术切除、放疗化疗，或许它们的结合。到好的三甲医院，主任就会跟你说这几种医治办法。假如有的患者比较走运，发现比较早，通过手术切除或许就可以医治。不同肿瘤，依据不同的特色，或许要结合放疗和化疗。但最怕的便是这些办法都没有见效。特别是分散了，或许复发了，这是很难处理的问题。
我今日要跟咱们讲的，便是除了上面三个办法之外，跟免疫系统，跟咱们个别密切相关的免疫疗法。什么是免疫系统，每个人实际上都有一个免疫系统，免疫系统最基本的才能便是辨认自我和非我。能不能使用免疫系统的这个特色来医治肿瘤呢？虽然理论上可行，但又是很难的一件事，为什么？由于肿瘤来自咱们本身，便是说它是咱们自体，所以免疫系统是很难辨认的。
但另一方面肿瘤也对错我，由于肿瘤细胞毕竟是骤变的细胞，有许多和正常细胞不相同的当地。这些特性会给咱们一些十分可贵的时机。科学家们和临床医师们使用这种特性，寻找了各式各样的办法，期望可以治好肿瘤。我今日讲的CAR-T，实际上便是使用这种特性的办法。
回溯到一百多年曾经的免疫疗法，一位美国纽约的医师，他本科毕业于耶鲁大学，在哈佛医学院念的临床，后来到纽约做外科医师。 在外科的实践过程中，发现他医治的第二个链球菌感染的患者，被链球菌感染今后，过程中肿瘤肉瘤反而越来越小。
他意识到或许这个感染对医治肿瘤能供给办法，感染唤醒了免疫防护，因而咱们就能靠感染免疫。所以他用了两种不相同的细菌结合，开端用活的细菌，毒性很大，后边就用了一些灭活的细菌，这便是用他的姓名命名的Coley毒素，Coley毒素成功医治了几百例患者。只不过这种毒素对有的患者有效果，有的患者没有效果。其时也不知道什么原因，跟着他逝世，这个办法再也没有得到推行，后来被愈加标准化的化疗所代替。
半个世纪以来，免疫学一向在开展，包含发现了跟CAR-T直接相关的T细胞和B细胞。别的还有一些很重要的发现。比方上世纪70年代，美国肿瘤中心的科学家们，使用骨髓移植的办法，用非血缘关系的T细胞医治肿瘤，是用T细胞杀伤肿瘤的经典的事例。
提到T细胞，咱们或许猎奇T细胞从哪里来的，这个T实际上是从英文里来的。这是一张典型的免疫系统的图，胸腺英文叫Thymus，取榜首个字母，所以叫T细胞。它有许多功用，其间一个功用便是杀伤功用。
那另一方面免疫系统还有一些可以发作抗体的B细胞。CAR-T实际上使用的便是T细胞和B细胞的特色。B细胞可以发作抗体，这个抗体可以特异地辨认它的抗原 ，T细胞才可以杀伤肿瘤，把这两个特色结合起来就可以医治肿瘤了，这是一位天才的以色列的病理学家发现的。
这是一个简略的图例，B细胞的在这儿面的抗体的首要功用便是特异性辨认。假如肿瘤细胞，有表达一个特异的蛋白，可以被B细胞发作的抗体特异辨认，然后使用这个特性，就可以把T细胞，特意的导向肿瘤细胞，这样就可以起到杀伤的功用。
起杀伤效果的便是T细胞，像一个车厢相同，它需求前面的车头把它带到肿瘤的部位，所以简略来讲这便是CAR-T的首要原理，但实际上真实原理要比这杂乱得多。
这便是我方才说的，把CAR和T结合起来的以色列科学家——Dr. Zelig Esshar 。他开端提出这个想象，期望可以结合这两个优势。B细胞发作抗体的特异性辨认的优势，和T细胞的杀伤优势，组成嵌和的受体，然后把T细胞导向杀伤肿瘤。但这儿面有许多技能性的应战。比方说怎样把CAR 放到T细胞里边去。
用图示的办法来表明，便是说CAR上的抗体，可以装到T细胞，可是怎样装上，是有许多技能性应战的。
有一个临床科学家叫Carl June，他完成了这一点，真实把这使用光临床上，为什么他可以做到这一点？他是在在宾西法尼亚，我曾经作业的当地医学院病理系。他曾经是部队的军医，为了处理暗斗时核武器的杀伤，所以研讨核辐射。
后来暗斗完毕了，他就霸占艾滋病感染的问题，所以他对艾滋病毒感染T细胞是十分了解，他就使用了艾滋病毒感染T细胞特性。由于艾滋病毒是直接感染T细胞，在体细胞里边生计。他把这个病毒改造了今后，装上CAR，就可以把CAR导入T细胞里。
另一方面T细胞像炸弹相同，要杀伤肿瘤，需求许多这样的细胞。有点像活的药物，可以让T细胞在体外许多的扩增，这也是他在实验室把握的手法。
他本来是学病毒的，为什么会对肿瘤感兴趣？他夫人41岁的时分，不幸得了卵巢癌，通过各式各样的办法医治，5年后仍是逝世了。别的他还有一个助理，也是咱们其时一同协作的助理教授，得了胰腺癌。咱们知道胰腺癌是癌症之王，是实体瘤，很难霸占，所以他就下决计期望可以把这个办法，用到肿瘤里边去。
参考之资，可以攻玉，免疫学开端能辨认自我和非我也是从抗感染而开端的。可是现在咱们期望把曾经的发现用到抗肿瘤免疫里去。他和临床协作，把CAR装到T里边，然后许多的扩增，挽救了许多白血病患者。
这个小孩叫艾米莉，她五岁的时分得了白血病，后来通过医治，可以看到她的头发在医治过程中丢掉了。医治中有许多副效果，可是更可怕的是她复发了，便是说没有更好的药可以医治她这种白血病。
后来用细胞医治的办法，把她的白血病从不行治的一种疾病变成了一种可治的疾病。我觉得这也便是CAR-T医治，最奇特的当地，便是把不或许变成或许。
这种医治是一种免疫疗法，也是一种活的细胞疗法。跟曾经的药物疗法不太相同，药物毕竟是死的，而细胞是活的，它回收到体内今后，使用这个CAR，可以特异地辨认这些白血病癌细胞，然后把癌细胞杀死。
艾米莉通过细胞医治后癌细胞看不见了，五年后，她身上仍然看不到癌细胞，她后来还得到了奥巴马的接见。但实际上背面的英豪是Carl June和他的根底临床团队，当然这其间还有许多其他科学家的作业。
2017年美国的医药管理局，同意了CAR-T作为一种可以治病救人的正式疗法。许多小朋友，特别是得了B细胞白血病小朋友，就被这种疗法治好了。以上便是榜首部分关于CAR-T的免疫疗法。
现在，我国的医药管理局同意了四种可以在临床上做的CAR-T（临床试验）。可是接下来一个问题，前面介绍了CAR-T能医治白血病。除了白血病，咱们知道还有许多种肿瘤，包含前面说的Carl June的夫人，她得的是卵巢癌，还有他的助理得的胰腺癌。这些实体瘤有没有办法可以治好？便是说能不能用CAR-T的办法或许其他免疫学的办法呢？现在还存在许多应战。
虽然现在有许多测验，但一方面实体瘤很难找到，不像B细胞有特异的细胞外表蛋白，叫CD19，抗原就特异地辨认它和B细胞。但现在也有各式各样的办法，通过大规模的测序，通过计算机猜测，咱们可以找到这样的抗原。
另一方面在实体瘤的体内，扩增的的T细胞能不能抵达那里？到那里能不能杀伤它肿瘤环境？其他的细胞会不会阻挠这种杀伤，都存在许多的应战。面临这些应战，咱们需求更多的研讨。
但也有成功的比方，这是最近在纽约时报上报导的，也在《天然医学》上面稀有据报导的，美国国立卫生研讨院一个外科医师叫Rosenberg ,他治好的一个乳腺癌搬运的癌症患者。
黄色箭头指出，乳腺癌现已分散到各个当地，用现在惯例的办法是无法医治的。所以他们就使用T细胞，首要找到我前面说的骤变的、非我的东西，再使用计算机大规模的测序、猜测，然后找到可以辨认骤变的特异的杀伤性T细胞炸弹，把这种炸弹在体外许多扩增，这都涉及到一些十分有应战性的技能。
许多分散今后，回收到体内很奇特，这个患者22个月今后再也没有看到任何的肿瘤细胞。这个医治办法十分奇特，特别是有些肿瘤细胞现已分散到许多当地，不是每个肿瘤细胞都能被T细胞辨认，为什么也可以悉数被杀死。这对患者当然是个很好的医治办法，我觉得也是咱们科研的魅力地点。这癌症中乳腺癌的比方。
那么这种疗法，咱们能不能把它用到其他的肿瘤，特别是现在难以治好的，比方咱们都很怕的胰腺癌、胆管癌等，还有我国发病率比较高的肿瘤，像胃癌和发病率最高的肺癌，还需求进一步的研讨。
咱们日后期望现在发现的这些原理，终究可以医治一切的实体瘤，把实体瘤从绝症变成可以治好的疾病。咱们的课题组也是一向环绕机理，做一些根底的科研，咱们的思路凭借了我国的一些传统才智。我国传统才智说上医医未病。还有一种，咱们针对的不是不断骤变的肿瘤，而是咱们的免疫系统。
简略来讲，肿瘤是不断骤变的，像孙悟空能72变，曾经咱们的战略是期望有一个炼丹炉，把它们操控住，把它们全杀死。但咱们都知道，在太上老君的炼丹炉炼了七七四十九天今后，孙悟空炼出火眼金睛，最终跑掉了。
肿瘤骤变今后，它现已难以操控。因而能不能使用免疫系统，通过调理免疫，像如来佛的手，孙悟空就算一个跟头翻十万八千里，他也翻不出你的手掌心。这样咱们可以带瘤生计，或许与癌和平共处，把它变成缓慢病，这是咱们想做的工作。咱们也使用肿瘤微环境的单细胞测序，使用炎症驱动肿瘤的调理，从各个方面在尽力。
这是咱们的课题组，除了根底的人员以外，还有许多临床医师。
我想对小朋友说，肿瘤是十分有应战的课题，这儿面有许多值得研讨的当地。期望咱们通过十年或许二十年的一同尽力，可以把肿瘤变成缓慢病。
咱们或许觉得前进有时分十分慢，有时分又十分快，你不知道哪一天打破就会发作，这个需求咱们咱们的尽力，也需求最优异的学生，最优异的科研人员和最优异的临床医师，在实践中还需求企业家和政府管理者的一同参加，然后咱们一同把这种新的疗法真实用到患者的身上，处理咱们社会的痛点。
真实的药神不是一个人或许两个人，而是咱们在一同协作的成果，也是社会的前进推进，让咱们把曾经的不或许逐步变成或许。我期望有更多年青的小朋友加入到咱们的团队，免疫学我觉得是一个十分奇特的学科，可是需求咱们把根底打好。谢谢咱们！
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