北京时间4月16日清晨，西湖大学在Science Advances期刊宣布了人源氨基酸转运蛋白复合物b0,+AT-rBAT的最新研讨成果，揭开了胱氨酸尿症发病的分子机理。
西湖大学周强试验室博士后鄢仁鸿博士、清华大学博士生李雅宁、黄晶试验室博士后施仪博士为本篇论文的一起榜首作者，西湖大学研讨员周强与黄晶为通讯作者。
b0,+AT-rBAT是人体内的一种氨基酸转运蛋白复合物，归于异源多聚体氨基酸转运蛋白（HAT）宗族。异源多聚体氨基酸转运蛋白，由轻链蛋白和重链蛋白构成。b0,+AT是其间的轻链蛋白，担任转运底物。而rBAT是其间的重链蛋白，具有担任轻链蛋白细胞膜定位（行将轻链蛋白“护卫”到细胞膜上）和保持轻链蛋白的稳定性的效果。
b0,+AT首要散布于小肠和肾脏中。b0,+AT或许rBAT的骤变，会诱发胱氨酸尿症，一种先天性遗传疾病。患者尿路中常有胱氨酸结石构成，构成肾疼痛，可引起尿路感染和肾功用衰竭。该病作为一种隐性遗传疾病在人群中的发病率约为1/7000，归于稀有病的一种。研讨b0,+AT-rBAT的最新研讨成果，揭开了胱氨酸尿症发病的分子机理。复合物的结构和功用，将能协助咱们知道胱氨酸尿症，为或许的医治计划提供线索。
b0,+AT-rBAT复合物的全体结构示意图
本项研讨工作在全世界初次解析了b0,+AT-rBAT的高分辨率电镜结构。结构显现，b0,+AT蛋白与rBAT蛋白首要构成异源二聚体分子，然后两个异源二聚体分子经过rBAT蛋白的相互效果再进一步构成一个二聚体。体外转运试验标明rBAT蛋白对b0,+AT蛋白的转运活性是必需的；也就是说，b0,+AT要正常发挥转运功用，需求有rBAT蛋白的存在。这与周强试验室2019年解析的LAT1-4F2hc复合物类似。LAT1-4F2hc复合物同属HAT宗族，其间的4F2hc蛋白是LAT1蛋白发挥转运活性所必需的。
一起，该研讨也初次解析了b0,+AT-rBAT和它的天然底物精氨酸的复合物的冷冻电镜结构，解说了它的底物辨认机制。如果把b0,+AT-rBAT复合物比做生物膜上的一艘船，那么被转运的精氨酸，能够被理解为“货品”。研讨人员经过解析b0,+AT-rBAT与底物的复合物的结构，能够了解该“货品”怎么加载到船上的——这样的一个进程，即为“辨认机制”。
b0,+AT-rBAT复合物的底物结合和转运机制研讨示意图
在底物结合点邻近，科研团队还判定出了底物结合位点邻近的一个转运调控区域。经过点骤变和同位素转运试验，他们证明了该转运调控区域关于b0,+AT-rBAT的转运功用至关重要。西湖大学黄晶试验室采用了分子模仿的方法，亦验证了该区域的重要性。
关于b0,+AT-rBAT复合物骤变而导致的胱氨酸尿症，根据上述研讨，研讨团队进一步揭开了该疾病发作的机理。经过剖析已解分出的b0,+AT-rBAT的高分辨率结构，研讨人员对骤变的位点进行了精确定位，并对这些位点进行了体外生化试验的验证。成果显现，b0,+AT-rBAT的关键位点的骤变影响了氨基酸转运的活性，构成了胱氨酸尿症。
本次研讨是西湖大学周强试验室在人源氨基酸转运蛋白范畴获得的又一研讨成果。周强试验室2019年宣布了HAT宗族的LAT1-4F2hc复合物的冷冻电镜结构，2020年解析了SLC6宗族的中性氨基酸转运蛋白B0AT1（SLC6A19）与ACE2的复合物的冷冻电镜结构。
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